Препарати на основі декстранів, застосовуються в клініці більше 55 років. Сучасні субстанції декстранів суттєво відрізняються від тих, які застосовувались ще 30-40 років тому. Сучасні технології дозволили поліпшити їх очистку від імуногенних інгредієнтів та отримати розподіл за молекулярною вагою в більш вузькому діапазоні. Розрізняють два типи декстранових препаратів: препарати на основі декстрана з молекулярною вагою 40000 дальтон (Декстран 40), інфузійний розчин «Реополіглюкін» та препарати на основі декстрана з молекулярною вагою 600000/70000 дальтон (Декстран 60/70). В Україні зареєстровані препарати Поліглюкін (Декстран 60) и Полідекстран (Декстран 70). Декстранові препарати широко використовуються в клінічній практиці, але існує висока імовірність виникнення анафілактичних / анафілактоїдних реакцій, які можуть призводити до тяжких наслідків.
Основною несприятливою дією декстранів є здатність викликати різні алергічні та псевдоалергічні реакції. За оцінками Європейськіх спеціалістів, які провели аналіз 200906 пацієнтів, виявили, що частота виникнення реакцій на декстран складає 0.032,% причому частота, пов’язана з загрозою для життя була 0.008%. За даними FDA, за період 1986-1998 року серед 1.7 млн. випадків застосування декстранових препаратів, було виявлено 11 випадків серйозних наслідків.
Анафілактичні реакції можуть викликати багато з яких лікарських препаратів: антибіотики, рентгеноконтрастні препарати, релаксанти, різні полімери та інше. Любий препарат, в склад якого входить полімер, може викликати такі реакції. Найбільш безпечними препаратами являються розчини на основі гідроксиетилкрахмалу і декстранів. Виходячи із ціни та терапевтичних властивостей, декстрани, поки що залишаються самими популярними колоїдними плазмозамінниками.
Анафілактична реакція це взаємодія антигену з антитілами, які зв’язиваються з поверхністю клітин-ефекторів і при цьому відбувається вивільнення медіаторів імунної відповіді: гістаміну, фактора активації тромбоцитів, серотоніну, лейкотриєнів, цитокінів і простагландинів. Реакція III типу, коли утворюється стійкий комплекс між антигеном (декстран) і антитілом. Комплекс активує систему компліменту. Для декстранових препаратів була показана наявність фактора компліменту CLq (H. Heiin, W. Richter, K. Messmer et al., Incidence, pathomechanism and prevention of dextran-induced anaphylactoid/anaphylactic reactions in man., “Dev Biol Stand. “ 1980, vol. 48, 179-189). В даній статті, також відмічається можливість інгібірування утворення імунного комплексу за допомогою Декстрану 1 (Проміт-Інфузія). Приводяться дані по успішному застосуванню Проміту (Pharmacia AB, Uppsala, Sweden) на більш чим 60 000 хворих, яким вводили декстранові розчини. В реакції приймають участь як Т-, так і В-лімфоцити. Т-лімфоцити розпізнають макромолекулярний носій, а В-лімфоцити розпізнають гаптен (глікозидний зв’язок в декстрані). Частіше всього декстранові препарати викликають утворення анафілактичної реакції III типу.(G. Lehman, F.Asskali, H. Forster. Schverer Zwischenfall nach i.v. - Application van 10 ml (0.6) 6% igen Dextran 60 bei einem gesunden Prabenden. “Der Anaesthesist”, 2002, vol.51, N 10, 820-824). В данній статті приводяться данні про те, що така реакція може виникати дуже швидко і для зменшення імовірності виникнення анафілактичних реакцій необхідно застосовувати низькомолекулярний (1000 Д) декстран-гаптен (Проміт-Інфузія).
В реакції антиген-антитіло приймають участь IgG, які звязиваються з гаптеном (Декстран 1). Так як такий комплекс значно менше, чим антитіло-декстран 40, то швидше виводиться з організму.
Реакція, яка при введенні Проміту, являється, по суті, реакцією гальмування гаптеном, тобто гальмується реакція антиген-антитіло. При додаванні інгібітора, в молекулі антитіла залишається менше антигензв’язуючих центрів. В плазмі присутні мієломні білки, які специфічні до полісахаридів, в тому числі і до декстранів. Два мієломних білка W3129 W3434 належні до IgAk специфічні до декстранів. Олігосахариди та декстрани з 4-6 залишками цукру звичацно заповнюють весь антигензвязуючий центр антитіла. Енергія зв’язування людських антидекстранових антитіл з олігосахаридами складає 95% максимальної енергії зв’язування. Мієломні білки та антитіла володіють високою специфічністю по відношенню до глікозидного a(1®6) зв’язку. За принципом конкурентного зв’язування з антитілами на декстран і заснован механізм застосування Проміту. Декстран 1 являється гаптеном, тобто антигенною детермінантою. Гаптен сам по собі не імуногенез, але така детермінанта, яка входить в склад полімеру (Декстран 40, Декстран 60/70), здатен до імунізації, що призводить до створення антитіл. Висока імуногенність високомолекулярних декстранів повязана також з особливістю структури, а саме з розгалуженою структурою і наявністю точок розгалуження в полісахариді, що дає можливість одній макромолекулі мати багато антигенних детермінант і, що веде до посилення імуногенності декстранів. Антидекстранові антитіла можна розділити на специфічні до кінцевих та до внутрішньо ланцюгових олігосахаридів.
Алергічні реакції пов’язані з IgG, тоді як псевдоалергічні (анафілактоїдні) пов’язані з IgE.
В роботі Kyoka., (Human mast cell degranulation mediated by immune complexes during anaphylaxis, “Nagoya medical Journal”, 2000,v.43, N3, 191-203), показано, що виникнення ДІАР пов’язано з утворюванням декстран-IgG комплексів, при цьому збільшується рівень гістаміну та активність триптази. Збільшення концентрації гістаміну після застосування декстранових інфузійних розчинів відмічено в статті W. Lorenz et al. (W. Lorenz, A. Doenicke, K. Messmer et al., Histamine release in human subjects by modified gelatin (Haemaccel) and dextran: an explanation for anaphylactoid reactions observed under clinical conditions., British Journal of Anaesthesia, 1976,vol.48, N2, 151-165). В роботі вказано, що частота випадків збільшення концентрації гістаміну для декстранових препаратів менше порівняно з препаратами на основі желатину.
З ціллю цілеспрямованої профілактики декстран-індукованих алергічних реакцій рядом фірм були розроблені препарати моновалентного гаптен-декстрану, наприклад, Декстран-1 Fresenius з молекулярною вагою 1000 дальтон. (Свіридов С.В., Гетерогенні колоїдні плазмозаміщуючі розчини: сучасне і майбутнє. Російській Журнал Анестезіології та Інтенсивної Терапії. 1999, №2).
На Міжнародному симпозіумі по інтенсивній терапії та екстреній медицині, було промовлено, що найбільш безпечними та ефективними препаратами серед плазмозамінників являються препарати на основі ГЕК та декстранів, а застосування ефективної профілактики небезпечних реакцій декстранів, можна подолати за допомогою гаптен-декстрану (декстран 1) (Recent developments in i.v.fluids. Report of a workshop at the 17th International Symposium on Intensive Care and emergency medicine. Brussels, March 18th-21th, 1997. Scientific and Medical information from Pharmalink, Upsala, Sweden, 1997).
В роботі M.C. Laxenaire, C. Charpentier, L. Feldman. Anaphylactoid reaction to colloid plasma substitutes: incidence, risk factors, mechanisms. A French multicenter prospective study. Ann. Fr. Anesth. Reanim., 1995, v.14, N1,142-143., надан аналіз по виникненню анафілактоїдних реакцій після застосування різних коллоїдних розчинів.
Дослідження проводились за період 15 місяців і вивчали 19593 хворих, з яких виборка тих, кому вводили желатин 48.1%, крахмал 26.7%, 15.7% альбумін, 9.5% декстран. Всього було виявлено 43 випадки виникнення анафілактоїдних реакцій, розрахована частота складала 0.273% або 1 випадок на 456 хворих. Найбільш висока частота реакцій була в групі, де застосовувався розчин желатину 0.345%, 0.273% для декстрану, найбільш низькою для групи, де застосовувався крахмал (ГЕК) 0.058%. Всього 20% із фіксованих реакцій відносились до реакцій III та IV типів. Зроблено висновок, що желатин та декстран (без профілактики гаптен-декстран) варто уникати в випадках, коли хворі мають алергію на ліки.
В роботі Schwaz J.A., Pharmacologic studies with dextran 1 (Promit) in human volunteers. “Beitr Infusionther Klin Ernahr.”, vol.8, 50-53, 1981., також показана можливість зниження ДІАР при профілактичному використанні проміту.
Іншими авторами (E.L. Ong. A case of Hypersensitivity to gelafundin. Singapore Med. J., 2001, vol 42, N4, 176-177), показано, що частота виникнення анафілактичних реакцій на ГЕК знаходиться в межах 0.058% - 0.085% і більше того, виділені антитіла на ГЕК, які приймають участь в створенні анафілактичної реакції (Dieterich H.J., Kraft D.et al. Hydroxyethyl starch antibodies in human: incidence and clinical relevance. Anaesth. Analg, 1998, vol86, N5, 1123-1126), що свидчить про те, що недоцільно вважати ГЕК альтернативним препаратом для декстранів, крім того, вартість лікування ГЕК значно більше. Крім того, ГЕК (200/0.5) може накопичуватись, в том числі і в ендотеліальних клітинах і в той же час відомо, що ендотеліальні клітини відіграють центральну роль в патогенезі шокових реакцій (B. Nohe, M.Burchard, C. Zanke et. al., Endothelial Accumulation of hydroxyethyl starch and functional consequences on leukocytes-endothelial interactions, Eur. Surg. Res., 2002, 34, 364 –372).
Так як застосування Проміту (декстран 1) значно знижує частоту виникнення анафілактичних реакцій тоді згідно рекомендацій European Commission, Scientific Committee on food, Opinion of the  Scientific Committee on Food on a dextran preparation…, рекомендує застосування Проміту як профілактичного препарату перед інфузією декстранових розчинів.
В роботі Ljungstrom K.G., (Safety of dextran in relation to other colloids – ten years experience with hapten inhibition., Infusionsther Transfusionsmed., 1993, v.20, N5, 206-210), наведено аналіз застосування інфузійних розчинів на основі декстранів і застосування Проміта. Аналіз проводився за період з 1983 по 1992 рік. За цей період було застосовано 5.1 млн. доз проміту (декстран 1), в 15 країнах. Вивчали реакцію на декстран до та після застосування проміта. У всіх випадках аналізували частоту виникнення декстран-індукованих алергічних реакцій (ДІАР) III IV ступеню градації. Було показано, що застосування декстрану 1 (Проміт) приводить до 35 кратного зниження частоти виникнення ДІАР. Крім того, було показано, що наслідки від застосування декстрану 1 трапляються з частотою 1 випадок на 100 000 доз, причому ці випадки не звязані з антитілами.
Тест, який сьогодні застосовується – шкірна проба не завджи може виявити потенційно чутливих пацієнтів до декстрану, так як виявляє наявність IgE-антитіл.
Крім того, важливим моментом є правильне визначення груп ризику пацієнтів, яким вводяться декстранові препарати (Реополіглюкін). Наприклад, в інструкції по застосуванню препарату Реомакродекс сказано, що вагітним жінкам препарат можна вводити тільки при попередньому введенні низькомолекулярного декстрану гаптену.
Показано, що декстран є мітогеном для В-клітин та 90% антитіл зв’язані з білком J558. Shared antigenic determinants by mitogen receptors and antibody molecules to the same thymus-independent antigen. A. Countinho, I. Forni, B. Blomberg. J.Exp. Med. Vol 148, 1978, 862-870.
Білок J558 специфічно взаємодіє з a(1®3) глікозидним зв’язком декстрану. J. Wilke, E. Weiler. Isogeneic monoclonal antibodies against anti-alpha (1---3) dextran idiotypes. I. Isotypes, idiotope specificity and representation of idiotopes in antisera from mice of varios genetic constitutions. “Eur. J. Immunol.” 1987,v.17, N2, 255-260.
Низькомолекулярний декстран (Молекулярна вага 1000) почали застосовувати з 1982 р з ціллю запобігання анафілактичних реакцій, які можуть виникати при введенні декстранових препаратів, викликані утворенням декстран-індукованих антитіл.
В інструкції Massachusetts General Hospital дана рекомендація по застосуванню декстранових препаратів. Рекомендується вводити 20 мл Декстрану 1 (Проміт) внутрішньовенно за 3-5 хвилин до початку інфузії високомолекулярними декстранами з ціллю профілактики анафілактичних реакцій. Введення Проміту потрібно повторити, якщо наступна інфузія буде проводитись через 48 годин.
В інструкції на Проміт фірма Pharmacia (Швеція) рекомендує вводити проміт в об’ємі             20 мл протягом 1-2 хвилин, причому інтервал між введенням проміту та декстранів не більше 15 хвилин.
В довіднику JBC Handbook, 4th edition, 1997, рекомендується наступна схема застосування декстрану 1: Вводити 20 мл (3 г) із розрахунку 45 мг (0.3 мл) на 1 кг. Час інєкції 1-2 хвилини інтервал між введенням Проміту та декстранових препаратів (Декстран 40, Декстран 60/70) не повинен перевищувати 15 хвилин. Якщо потрібно повторити інфузію декстраном то наступна профілактична інфузія Промітом проводиться через 48 годин. Аналогічні умови застосування Проміту наведені в інструкції препарату Promiten (Dextran 1), Meda (Дания).

Висновки.
Проміт (Декстран 1) є препаратом, який широко застосовується для зниження ризику виникнення анафілактичних реакції при інфузії високомолекулярних декстранів (Декстран 40, Декстран 60/70).
Проміт є профілактичним засобом і самостійно не застосовується для терапевтичних цілей.
Побічні дії, специфічні за механізмом дії Промиту не виявлені.
Знижується частота анафілактичних реакцій у випадку застосування Проміту в 35 раз. Іншими словами, у випадку застосування Проміту, частота анафілактичних реакціїй практично порівнюється з частотою, як і у випадку застосування препаратів на основі гідроксиетилкрахмалів.
Особливо рекомендується застосування Проміту у осіб з високою сенсибілізаціею імунної системи і вагітним жінкам.
Фармакокінетика і шляхи виведення Проміта такі, як і для інших розчинів на основі декстрану (Декстран 40, Декстран 60/70).

Таблиця 1
COMPOSITION OF COLLOID SOLUTIONS AND BLOOD PRODUCTS

COLLOID SOLUTIONS

COMPOSITION OF BLOOD PRODUCTS

FURTHER READING
Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. British Medical Journal 1998; 317: 235-40. Click here for Medline link