Промит
Доклинические исследования:
Клиническая база:
Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины.
Директор:
Академик АМН Украины А.В.Стефанов
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Ю.Н.Максимов
Краткая характеристика исследования :
Целью доклинического исследования препарата Промит- Инфузия является – изучение острой токсичности. В качестве эталонного препарата использовали Dextran -1 производства компании “Инфузия” , Чешская Республика.
Исследования проводились на белых мышах породы нелинейные и белых крысах.
Проведенные исследования показали, что поведение животных, получавших испытуемый и контрольный препараты, не изменялась, гибель мышей и крыс отсутствовала.
Литературная справка:
Препараты на основе декстранов, применяются в клинике более 55 лет. Современные субстанции декстранов существенно отличаются от тех, которые применялись еще 30-40 лет назад. Современные технологии позволили улучшить их очистку от иммуногенных ингредиентов и получать распределение по молекулярному весу в более узком диапазоне. Различают два типа декстрановых препаратов: препараты на основе декстрана с молекулярным весом 40000 дальтон (Декстран 40), инфузионный раствор «Реополиглюкин» и препараты на основе декстрана с молекулярным весом 600000/70000 дальтон (Декстран 60/70). В Украине зарегистрированы препараты Полиглюкин (Декстран 60) и Полидекстран (Декстран 70). Декстрановые препараты широко применяются в клинической практике, но существует высокая вероятность появления анафилактических / анафилактоидных реакций, которые могут приводить к тяжелым последствиям.
Основным неблагоприятным действием декстранов является способность вызывать различные аллергические и псевдоаллергические реакции. По оценкам Европейских специалистов, которые провели анализ 200906 пациентов, обнаружили, что частота возникновения реакций на декстран составляет 0.032,% причем частота, связанная с угрозой для жизни была 0.008%. По данным FDA , за период 1986-1998 года среди 1.7 млн. случаев применения декстрановых препаратов, было выявлено 11 случаев серьезных последствий.
Анафилактические реакции могут вызывать многие лекарственные препараты: антибиотики, рентгеноконтрастные препараты, релаксанты, различные полимеры и пр. Любой препарат, в состав которого входит полимер, может вызывать такие реакции. В таблице 1 представлены данные сравнительной характеристики различных инфузионных растворов по вероятности появления аллергических реакций. Как видно из представленных данных, наиболее безопасными препаратами являются растворы на основе гидроксиэтилкрахмала и декстранов. Исходя из цены и терапевтических свойств, декстраны, пока остаются самыми популярными коллоидными плазмозаменителями.
Анафилактическая реакция это взаимодействие антигена с антителами, которые связываются с поверхностью клеток-эффекторов и при этом происходит высвобождение медиаторов иммунного ответа: гистамина, фактора активации тромбоцитов, серотонина, лейкотриенов, цитокинов и простагландинов. Реакция III типа, когда образуется стойкий комплекс между антигеном (декстран) и антителом. Комплекс активирует систему комплимента. Для декстрановых препаратов было показано наличие фактора комплимента CLq ( H . Heiin , W . Richter , K . Messmer et al ., Incidence , pathomechanism and prevention of dextran - induced anaphylactoid / anaphylactic reactions in man ., “ Dev Biol Stand . “ 1980, vol . 48, 179-189.). В данной статье, так же отмечается возможность ингибирования образования иммунного комплекса с помощью Декстрана 1 (Промит-Инфузия). Приводятся данные по успешному применению Промита ( Pharmacia AB , Uppsala , Sweden ) на более чем 60 000 больных, которым вводили декстрановые растворы. В реакции участвуют как Т-, так и В-лимфоциты. Т-лимфоциты распознают макромолекулярный носитель, а В-лимфоциты распознают гаптен (гликозидную связь в декстране). Чаще всего декстрановые препараты вызывают образование анафилактической реакции III типа.( G . Lehman, F.Asskali, H. Forster. Schverer Zwischenfall nach i.v.- Application van 10 ml (0.6) 6% igen Dextran 60 bei einem gesunden Prabenden. “ Der Anaesthesist ”, 2002, vol .51, N 10, 820-824). В данной статье приводятся данные о том, что такая реакция может возникать очень быстро и для уменьшения вероятности возникновения анафилактических реакций необходимо применять низкомолекулярный (1000 Д) декстран-гаптен (Промит-Инфузия).
В реакции антиген-антитело принимают участие IgG , которые связываются с гаптеном (Декстран 1). Так как такой комплекс значительно меньше, чем антитело-декстран 40, то быстрее и выводится из организма.
Реакция, которая происходит при введении Промита, является, по сути, реакцией торможения гаптеном, т.е. тормозится реакция антиген-антитело. При добавлении ингибитора в молекуле антитела остается меньше антигенсвязывающих центров. В плазме присутствуют миеломные белки, которые специфичны к полисахаридам, в том числе и к декстранам. Два миеломных белка W 3129 W 3434 принадлежащих к IgAk специфичны к декстранам. Олигосахариды и декстраны с 4-6 остатками сахара обычно заполняют весь антигенсвязывающий центр антитела. Энергия связывания человеческих антидекстрановых антител с олигосахаридами составляет 95% максимальной энергии связывания. Миеломные белки и антитела обладают высокой специфичностью по отношению к гликозидной a (1 ® 6) связи. По принципу конкурентного связывания с антителами на декстран и основан механизм применения Промита. Декстран 1 является гаптеном, т.е. антигенной детерминантой. Гаптен сам по себе не иммуногенез, но такая детерминанта, входящая в состав полимера (Декстран 40, Декстран 60/70), способен к иммунизации, что приводит к образованию антител. Высокая иммуногенность высокомолекулярных декстранов связано так же с особенностью структуры, а именно с разветвленной структурой и наличием точек ветвления в полисахариде, что дает возможность одной макромолекуле иметь много антигенных детерминант и, что ведет к усилению иммуногенности декстранов. Антидекстрановые антитела можно разделить на специфичные к концевым и к внутри цепочечным олигосахаридам.
Аллергические реакции связаны с IgG , тогда как псевдоаллергические (анафилактойдные) связаны с IgE .
В работе Kyoka ., ( Human mast cell degranulation mediated by immune complexes during anaphylaxis , “ Nagoya medical Journal ”, 2000, v .43, N 3, 191-203.), показано, что возникновение ДИАР связано с образованием декстран- IgG комплексов, при этом увеличивается уровень гистамина и активность триптазы. Увеличение концентрации гистамина после применения декстрановых инфузионных растворов омчено в статье W . Lorenz et al . ( W. Lorenz, A. Doenicke, K. Messmer et al., Histamine release in human subjects by modified gelatin (Haemaccel) and dextran: an explanation for anaphylactoid reactions observed under clinical conditions., British Journal of Anaesthesia, 1976,vol.48, N2, 151-165. В работе указано, что частота случаев увеличения концентрации гистамина для декстрановых препаратов меньше в сравнении с препаратами на основе желатина.
С целью целенаправленной профилактикой декстран-индуцированных аллергических реакций рядом фирм были разработаны препараты моновалентного гаптен-декстрана, например, Декстран-1 Fresenius с молекулярным весом 1000 дальтон. (Свиридов С.В., Гетерогенные коллоидные плазмозамещающие растворы: настоящее и будущее. Российский Журнал Анестезиологии и Интенсивной Терапии. 1999, №2.).
На Международном симпозиуме по интенсивной терапии и экстренной медицине, было высказано, что наиболее безопасными и эффективными препаратами среди плазмозаместителей являются препараты на основе ГЭК и декстранов, а применение эффективной профилактики опасных реакций декстранов, можно преодолеть с помощью гаптен-декстрана (декстран 1) ( Recent developments in i . v . fluids . Report of a workshop at the 17 th International Symposium on Intensive Care and emergency medicine . Brussels , March 18 th -21th, 1997 . Scientific and Medical information from Pharmalink, Upsala , Sweden , 1997.).
В работе M.C. Laxenaire, C. Charpentier, L. Feldman. Anaphylactoid reaction to colloid plasma substitutes: incidence, risk factors, mechanisms. A French multicenter prospective study. Ann. Fr. Anesth. Reanim., 1995, v.14, N1,142-143., представлен анализ по возникновению анафилактойдных реакций после применения различных коллоидных растворов .
Исследования проводились за период 15 месяцев и изучали 19 593 больных, из которых выборка тех, кому вводили желатин 48.1%, крахмал 26.7%, 15.7% альбумин, 9.5% декстран. Всего было выявлено 43 случая возникновения анафилактойдных реакций, рассчитанная частота составляла 0.273% или 1 случай на 456 больных. Самая высокая частота реакций была в группе, где применялся раствор желатина 0.345%, 0.273% для декстрана, самая низкая для группы, где применялся крахмал (ГЭК) 0.058%. Всего 20% из фиксированных реакций относились к реакциям III и IV типов. Сделан вывод, что желатин и декстран (без профилактики гаптен-декстран) следует избегать в случаях, когда больные имеют предрасположенность к лекарственной аллергии.
В работе Schwaz J.A., Pharmacologic studies with dextran 1 (Promit) in human volunteers. “ Beitr Infusionther Klin Ernahr .”, vol .8, 50-53, 1981., так же показано возможность снижения ДИАР при профилактическом использовании промита.
Другими авторами ( E . L . Ong . A case of Hypersensitivity to gelafundin. Singapore Med . J ., 2001, vol 42, N 4, 176-177), показано, что частота возникновения анафилактических реакций на ГЭК находится в пределах 0.058% - 0.085% и более того, выделены антитела на ГЭК, которые участвуют в образовании анафилактической реакции ( Dieterich H . J ., Kraft D . et al . Hydroxyethyl starch antibodies in human: incidence and clinical relevance. Anaesth. Analg , 1998, vol 86, N 5, 1123-1126), что свидетельствует о том, что нельзя считать ГЭК альтернативным препаратом для декстранов, кроме того, стоимость лечения ГЭК значительно выше. Кроме того, ГЭК (200/0.5) может накапливаться, в том числе и в эндотелиальных клетках и в тоже время известно, что эндотелиальные клетки играют центральную роль в патогенезе шоковых реакциях ( B . Nohe , M . Burchard , C . Zanke et . al ., Endothelial Accumulation of hydroxyethyl starch and functional consequences on leukocytes - endothelial interactions , Eur . Surg . Res ., 2002, 34, 364 –372.
Так как применение Промита (декстран 1) значительно снижает частоту появления анафилактических реакций то согласно рекомендаций European Commission , Scientific Committee on food , Opinion of the Scientific Committee on Food on a dextran preparation …, рекомендует применение Промита как профилактического препарата перед инфузией декстрановых растворов.
В работе Ljungstrom K.G., (Safety of dextran in relation to other colloids – ten years experience with hapten inhibition., Infusionsther Transfusionsmed., 1993, v.20, N5, 206-210), приведен анализ применения инфузионных растворов на основе декстранов и применения Промита . Анализ проводился за период с 1983 по 1992 год. За этот период было применено 5.1 млн. доз промита (декстран 1), в 15 странах. Изучали реакцию на декстран до и после применения промита. Во всех случаях анализировали частоту возникновения декстран-индуцированных аллергических реакций (ДИАР) III IV степени градации. Было показано, что применение декстрана 1 (Промит) приводит к 35 кратному снижению частоты возникновения ДИАР. Кроме того, было показано, что последствия от применения декстрана 1 встречаются с частатой 1 случай на 100 000 доз, причем эти случаи не связаны с антителами.
Применяемый сегодня тест – кожная проба не всегда может выявить потенциально чувствительных пациентов к декстрану, так как выявляет наличие IgE -антител.
Кроме того, важным моментом является правильное определение групп риска пациентов, которым вводятся декстрановые препараты (Реополиглюкин). Например, в инструкции по применению препарата Реомакродекс сказано, что беременным женщинам препарат можно вводить только при предварительном введении низкомолекулярного декстрана гаптена.
Показано, что декстран является митогеном для В-клеток и 90% антител связаны с белком J 558. Shared antigenic determinants by mitogen receptors and antibody molecules to the same thymus-independent antigen. A. Countinho, I. Forni, B. Blomberg. J.Exp. Med. Vol 148, 1978, 862-870.
Белок J 558 специфически взаимодействует с a (1 ® 3) гликозидной связью декстрана . J. Wilke, E. Weiler. Isogeneic monoclonal antibodies against anti-alpha (1---3) dextran idiotypes. I. Isotypes, idiotope specificity and representation of idiotopes in antisera from mice of varios genetic constitutions. “ Eur. J. Immunol.” 1987, v .17, N 2, 255-260.
Применение низкомолекулярного декстрана (Мол.вес 1000) начали использовать с 1982 г с целью предотвращения анафилактических реакций, которые могут возникать при введении декстрановых препаратов, вызванные образованием декстран-индуцированных антител.
В инструкции Massachusetts General Hospital дана рекомендация по применению декстрановых препаратов. Рекомендуется вводить 20 мл Декстран 1 (Промит) внутривенно за 3-5 минут до начала инфузии высокомолекулярными декстранами с целью профилактики анафилактических реакций. Введение Промита следует повторить если последующая инфузия будет проводится через 48 часов.
В инструкции на Промит фирмы Pharmacia (Швеция) рекомендуется вводить промит в объеме 20 мл в течении 1-2 минут, причем интервал между введением промита и декстранов не более 15 минут.
В справочнике JBC Handbook , 4 th edition , 1997, рекомендуется следующая схема применения декстрана 1:
Вводить 20 мл (3 г) из рассчета 45 мг (0.3 мл) на 1 кг. Время инъекции 1-2 минуты, интервал между введением Промита и декстрановых препаратов (Декстран 40, Декстран 60/70) не должен превышать 15 минут. Если требуется повторить инфузию декстраном то следующая профилактическая инфузия Промитом проводится через 48 часов. Аналогичные условия применения Промита приведены и в инструкции препарата Promiten ( Dextran 1), Meda (Дания).
Выводы:
Промит (Декстран 1) является препаратом, широко применяемым для снижения риска возникновения анафилактических реакций при инфузии высокомолекулярных декстранов (Декстран 40, Декстран 60/70).
Промит является профилактическим средством и самостоятельно не применяется для терапевтических целей.
Побочные действия, специфичные по механизму действия Промита невыявлены.
Снижение частоты анафилактических реакций в случае применения Промита в 35 раз. Другими словами, в случае применения Промита, частота анафилактических реакций практически сравнивается с частотой, как и в случае применения препаратов на основе гидроксиэтилкрахмалов.
Особо рекомендуется применение Промита для лиц с высокой сенсибилизацией иммунной системы и беременным женщинам.
Фармакинетика и пути выведения Промита такие же, как и для других растворов на основе декстрана (Декстран 40, Декстран 60/70).
COMPOSITION OF COLLOID SOLUTIONS AND BLOOD PRODUCTS
Colloid Fluid |
Composition |
Molecular Weight |
Plasma Half Life |
Allergic Reaction |
Remarks |
Gelofusin |
succinylated gelatine |
35,000 |
4 hours |
0.38% |
|
Haemaccel |
polygelin |
30,000 |
2-4 hours |
0.38% |
Contains 10 times more Ca and K than gelofusin. This may lead to clotting in heating coils when mixed with citrated blood or FFP |
Pentastarch |
hydroxyethyl starch |
250,000 |
12-16 hours |
0.0014% |
Taken up by the reticuleondothial system, final elimination from body very slow. Long term effect of this is unknown |
Dextran 70 |
glucose polymer |
70,000 |
12 hours |
0.008% |
Inhibits platelet aggregation and renders fibrin more susceptible to fibrinolytic enzymes. Take blood sample before use. Maximum volume I litre |
Plasma Protein Solution (PPS) |
4.5% protein (85% albumin in saline) |
70,000 |
> 24 hours |
0.003% |
1998 controversial meta-analysis suggested relatively increased mortality |
COMPOSITION OF BLOOD PRODUCTS:
Blood Products |
Pack Volume |
Contents |
Remarks |
Red cells in additive solution |
300 ml |
Red cells after removal of almost all plasma made up with saline, adenine, dextrose +/- mannitol |
Must be ABO +Rh (D) compatible |
300 ml |
All clotting factors except platelets |
ABO compatibility preferred |
|
Cryoprecipitate |
10 - 20 ml |
Fibrinogen, fibrinectin, Von Willebrand factor, factors VIII & Xlll |
Transfuse when fibrinogen < 1gm |
Platelet concentrate |
50 - 60 ml |
Platelets |
Must be ABO + Rh(D) compatible Transfuse when < 50,000 |
FURTHER READING:
Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. British Medical J ournal 1998; 317: 235-40. Click here for Medline link